Phần lớn Quận Hamilton mới đầu được John Cleves Symmes sở hữu và khảo sát là một phần của Vùng đất mua Symmes (Symmes Purchase). Những người châu Âu đầu tiên đến từ vùng thượng lưu của sông Ohio năm 1788 và thành lập các thị trấn Losantiville (nay là Cincinnati) và Cleves.

Năm 1790, quận Hamilton được tổ chức thành quận thứ hai trong Lãnh thổ Tây Bắc. Lúc đó nó chiếm vào khoản một phần tám của cả diện tích Ohio và có 2.000 dân cư, không kể người bản thổ. Về sau, nhiều quận khác được thành lập trong khu vực khác của quận Hamilton. Quận này mở rộng rất nhanh vào những năm 1830 và 1840 do nhiều nhập cư đến từ Đức và Ireland.

Năm 1863, vào giữa Nội chiến Hoa Kỳ, chuẩn tướng John Hunt Morgan dẫn hàng ngàn kỵ binh sang quận Hamilton trong cuộc Đột kích của Morgan (Morgan's Raid; xem Mặt trận miền Tây).

Quận Hamilton là nơi sinh trưởng của Tổng thống và Chánh án William Howard Taft.